El trabajo se centra en el adenocarcinoma ductal pancreático, responsable de más del 90 % de los cánceres de páncreas. Se trata de uno de los tumores más agresivos y letales de la medicina actual: su supervivencia a cinco años apenas supera el 10 % y presenta una resistencia extraordinaria a los tratamientos actuales.

La investigación muestra que la combinación de tres estrategias dirigidas contra distintas rutas moleculares permite eliminar completamente los tumores en modelos animales. Aunque el hallazgo aún debe superar múltiples fases antes de llegar a la clínica, abre una nueva vía terapéutica frente a una enfermedad que durante décadas ha desafiado de forma sistemática los intentos de tratamiento.

Tomando este estudio como punto de partida, conversamos con Barbacid, quien explica los fundamentos biológicos del descubrimiento, los obstáculos que aún persisten y los retos estructurales de la investigación biomédica.

Su equipo ha logrado eliminar por completo tumores de páncreas en modelos de ratón mediante una triple combinación terapéutica. ¿Qué mecanismos biológicos han permitido ese resultado y por qué supone un avance respecto a décadas de intentos fallidos frente a este tumor?

Hace ya algún tiempo nos planteamos la hipótesis de que la mejor forma de atacar el adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP) era abordar la señalización del oncogén KRAS —iniciador de la gran mayoría de estos tumores— a múltiples niveles. Es decir, atacando nodos independientes implicados en este proceso, tanto anteriores como posteriores a KRAS, como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la quinasa RAF1.

En 2019, publicamos que la ablación genética de estas dos dianas inducía la regresión completa de ADP, siendo la primera vez que se observaba este fenómeno. Esta estrategia, lamentablemente, solo funcionó en un número limitado de tumores de pequeño tamaño. Investigaciones posteriores nos permitieron identificar un tercer nodo, el factor de transcripción STAT3, que, a pesar de no tener conexiones directas con KRAS, eliminaba mediante su ablación genética las resistencias observadas en los estudios preliminares.

Lo que ahora hemos conseguido es que, combinando tres inhibidores selectivos dirigidos contra estas tres dianas —KRAS (daraxonrasib), EGFR (afatinib) y un PROTAC selectivo contra STAT3 (SD36)—, logran la regresión completa de los tumores, que no reaparecen durante al menos 250 días, que es el tiempo que hemos mantenido activo el experimento.

Respecto a esas décadas de intentos fallidos hasta ahora, conviene recordar que los únicos fármacos hasta ahora aprobados para el tratamiento de este tipo de tumor han sido sustancias citotóxicas (quimioterapia convencional) identificadas de forma empírica sin especificidad contra las mutaciones responsables del desarrollo de estos tumores.

El cáncer de páncreas se caracteriza por una fuerte capacidad de adaptación y resistencia a los tratamientos. ¿Qué hace que este tumor sea especialmente difícil de atacar y cómo logra su estrategia sortear esa resistencia?

Se trata de una pregunta imposible de abordar en una entrevista. Podemos señalar tres características particularmente relevantes.

■ En primer lugar, es un tumor que no presenta síntomas, solo produce manifestaciones clínicas en estadios muy avanzados.

■ En segundo lugar, que excepto por KRAS, las otras mutaciones responsables de la progresión de este tumor son genes supresores de tumores por lo que no son farmacológicamente abordables, al menos actualmente. 

■ Por último, estos tumores están rodeados de un estroma desmoplásico —un microambiente tumoral denso, fibroso y rígido que rodea al tumor— que impide la entrada de linfocitos T citotóxicos y por tanto es resistente a la inmunoterapia.

¿Cuáles son ahora los pasos imprescindibles para trasladar esta estrategia a ensayos clínicos en humanos y qué etapas regulatorias y de seguridad deberán superarse antes de evaluar su eficacia en pacientes?

Lo primero es generar derivados del SD36, el degradador de STAT3, que tengan mejores propiedades farmacológicas (ADME: absorción, distribución, metabolismo y excreción) y posiblemente encontrar alternativas al Afatinib para mejorar su tolerabilidad.

Después habrá que llevar estos inhibidores a ensayos clínicos. Se trata de un proceso en gran medida estandarizado, pero que requiere entre dos a tres años de trabajo y de una alta financiación para poder llevarlo a cabo.

Usted fue pionero en el estudio de los oncogenes RAS y, en particular, de KRAS, una mutación genética presente en cerca del 95 % de los cánceres de páncreas y considerada "imposible" de tratar durante décadas. ¿En qué punto se encuentra hoy la investigación internacional sobre KRAS y qué posición ocupa España en esa carrera científica?

El oncogén KRAS, co-descubierto por mi grupo en 1982, fue considerado “undruggable”, es decir, imposible de atacar farmacológicamente, hasta 2013 cuando el grupo del investigador Kevan Shokat identificó una pequeña hendidura que le permitió insertar un inhibidor que solo era capaz de estabilizarse mediante la formación de un enlace covalente. 

Los primeros inhibidores solo funcionaban frente a tumores portadores de la mutación G12V, es decir, tumores de pulmón inducidos por la acción directa de los agentes carcinogénicos presentes en el tabaco.  Estos estudios llevaron a la farmacéutica Amgen a conseguir la aprobación de Sotorasib, para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico en junio de 2021.
 

En estos momentos está a punto de aprobarse otro inhibidor de KRAS, Daraxonrasib, que inhibe todas las mutaciones posibles que convierten KRAS en un oncogén. Este inhibidor ya en ensayos clínicos en fase III, pendiente de aprobación por la FDA, prolonga la supervivencia de pacientes de cáncer de páncreas en segunda línea pasando de los siete meses de media obtenidos con las distintas formas de quimioterapia a quince meses. 
 

Estos avances han generado un interés enorme en la industria farmacéutica que a buen seguro redundará en una mejora muy sustancial de las terapias contra tumores inducidos por KRAS en los próximos años.

Respecto a la posición de España, Barbacid prefiere evitar lecturas nacionales: la ciencia —señala— es una empresa esencialmente universal.

El verdadero desafío: la financiación

Antes de terminar la conversación, el investigador insiste en lo que considera el problema estructural más importante para el avance de la ciencia: la financiación.

“Solo tres cosas”, resume con ironía: incrementar sustancialmente la financiación, incrementar sustancialmente la financiación e incrementar sustancialmente la financiación.

Sobre el papel de la universidad y la formación de nuevas generaciones de científicos, Barbacid introduce un matiz: reconoce que su experiencia docente directa es limitada.

A su juicio, el principal problema no reside en la calidad de la formación universitaria. “A los jóvenes les atraen mucho las carreras relacionadas con la biología y ya en mi época la formación era de un nivel muy alto”, recuerda. Él mismo lo comprobó cuando se trasladó a Estados Unidos hace más de medio siglo.

El verdadero obstáculo aparece después: cuando los jóvenes investigadores se encuentran con un mercado de trabajo científico limitado y con expectativas profesionales que, en muchos casos, resultan decepcionantes.